關(guān)于"抗癌神藥"AOH1996，你需要知道的
2023年8月1日，美國頂尖非盈利研究和治療中心希望之城（City of Hope）在Cell Chemical Biology雜志上發(fā)表了研究成果，公布了一款新型口服抗癌藥物AOH1996，該藥物在臨床前研究中能夠殺死所有實(shí)體瘤。眾所周知，腫瘤細胞具有異質(zhì)性，目前臨床上尚未有一款“廣譜性”抗實(shí)體瘤藥物，AOH1996為何能夠具有廣泛的抗癌特性？AOH1996研究進(jìn)展如何？AOH1996的命名原則是什么？本期小編將一一回答上述問(wèn)題。
圖1. 基于晶體結構的藥物設計與迭代衍生出了PCNA 的小分子配體AOH1996，該配體能夠干擾轉錄復制過(guò)程。
AOH1996為何能夠具有廣泛的抗癌特性？
增殖細胞核抗原（PCNA, Proliferating Cell Nuclear Antigen）是一種存在于所有真核細胞中的多功能蛋白，它在 DNA 合成和修復過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。由于PCNA在健康細胞中的重要作用，以PCNA為靶點(diǎn)的抗癌藥物的開(kāi)發(fā)困難重重。
希望之城的研究者通過(guò)理性設計與實(shí)驗驗證，迭代出了可以選擇性殺死癌細胞的AOH1996（圖1與圖2）。AOH1996的靶點(diǎn)是癌癥相關(guān)增殖細胞核抗原（caPCNA, Cancer Associated Proliferating Cell Nuclear Antigen）。AOH1996 通過(guò)增強 PCNA 與 RNA 聚合酶 II 最大亞型 RPB1 之間的相互作用，并使 PCNA 從活躍轉錄的染色質(zhì)區域解離，同時(shí)誘導 DNA 雙鏈斷裂，從而達到殺死癌細胞的目的。
圖2. AOH1996的分子結構
1.研究者通過(guò)晶體結構、免疫印跡、細胞實(shí)驗等一系列體外實(shí)驗證實(shí)了AOH1996能夠與PCNA結合并增強PCNA與RPB1 之間的相互作用，造成DNA損傷。
2.藥代動(dòng)力學(xué)：在小鼠活體實(shí)驗中，40mg/kg的口服劑量下，半衰期為4.33 h（圖3A）；在狗的活體實(shí)驗中，20 mg/kg的用量，半衰期為4.52 h（圖3B）。
3.抗癌活性：研究者在攜帶來(lái)自神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌或小細胞肺癌細胞的異種移植腫瘤的小鼠中測試了 AOH1996 的抗癌活性（分別為圖 3C、3D 和 3E）；與對照組相比，每日 AOH1996 治療顯著(zhù)降低了腫瘤負荷（圖 3C-3E，灰色線(xiàn)）；AOH1996 沒(méi) 有導致任何死亡或顯著(zhù)的體重減輕（圖 3F）；通過(guò)免疫組織化學(xué)實(shí)驗證明了AOH1996 治療小鼠的腫瘤密度低于對照小鼠的腫瘤密度（圖 3G），說(shuō)明AOH1996可抑制動(dòng)物體內的腫瘤生長(cháng)。
4.服用方式與毒性：AOH1996具有口服活性，即使在其有效劑量的 6 倍時(shí)也不會(huì )引起任何明顯的毒性。
5.聯(lián)合用藥探索：研究者測試了AOH1996 與拓撲異構酶 I 抑制劑 CPT-11 組合對異種移植腫瘤的影響。共設置了4組實(shí)驗（圖 3H），不治療組（NoRx）、AOH1996治療組、CPT-11治療組、AOH1996與CPT-11聯(lián)合治療組。AOH1996服用方式為口服， CPT-11為腹腔注射。然而，僅 AOH1996 的單輪治療未能對生存帶來(lái)統計學(xué)上顯著(zhù)的益處，這可能是由于測試規模小和治療持續時(shí)間短導致的。單獨使用 CPT-11 或同時(shí)使用AOH1996 和 CPT-11 治療分別使中位生存期增加了 34.6% 和 55.4%。將 AOH1996 聯(lián)合 CPT-11 治療組與未治療組或單獨使用任一藥物治療的各組進(jìn)行比較，生存獲益在統計學(xué)上顯著(zhù)，說(shuō)明聯(lián)合治療是有利的。
6.AOH1996已進(jìn)入臨床一期實(shí)驗（NCT05227326），正處于招募受試者階段，預計明年3月底能完成一期臨床測試。
圖3. AOH1996體內藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤生長(cháng)活性
AOH1996的命名
AOH是Anna Olivia Healey 的名字首字母縮寫(xiě)，Anna Olivia Healey出生年份為1996年，她于 2006 年死于神經(jīng)母細胞瘤。她的父母籌集的資金幫助支持了AOH1996的開(kāi)發(fā)。
AOH1996尚處于早期臨床階段，雖在細胞和動(dòng)物實(shí)驗上取得了一些成果，但具體對人體的惡性實(shí)體瘤是否有效仍需拭目以待。AOH1996的一大貢獻在于進(jìn)一步推動(dòng)了廣譜性抗腫瘤藥物的發(fā)展，為泛實(shí)體瘤的靶向治療提供了新的機制。
參考文獻
Gu L, Li M, Li C M, et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J]. Cell Chemical Biology, 2023.
